ไม่มีหลักฐานว่าภาวะซึมเศร้าเกิดจากระดับเซโรโทนินต่ำ การทบทวนอย่างครอบคลุมพบว่า

ศาสตราจารย์ Joanna Moncrieff หัวหน้าทีมวิจัย ศาสตราจารย์วิชาจิตเวชศาสตร์แห่ง UCL และจิตแพทย์ที่ปรึกษาแห่ง North East London NHS Foundation Trust (NELFT) กล่าวว่า "เป็นเรื่องยากเสมอที่จะพิสูจน์ผลลบ แต่ฉันคิดว่าเราสามารถพูดได้อย่างปลอดภัย จำนวนการวิจัยที่ดำเนินการมาหลายทศวรรษ ไม่มีหลักฐานที่น่าเชื่อถือว่าภาวะซึมเศร้าเกิดจากความผิดปกติของเซโรโทนิน โดยเฉพาะอย่างยิ่งจากระดับที่ต่ำกว่าหรือกิจกรรมที่ลดลงของเซโรโทนิน "ความนิยมของทฤษฎีภาวะซึมเศร้าแบบ 'สารเคมีไม่สมดุล' ใกล้เคียงกับการใช้ยาต้านอาการซึมเศร้าที่เพิ่มขึ้นอย่างมาก ใบสั่งยาสำหรับยาต้านอาการซึมเศร้าได้เพิ่มขึ้นอย่างมากตั้งแต่ทศวรรษ 1990 โดยผู้ใหญ่ 1 ใน 6 คนในอังกฤษและ 2% ของวัยรุ่นกำลังสั่งยา ยากล่อมประสาทในปีที่กำหนด "หลายคนใช้ยาต้านอาการซึมเศร้าเพราะพวกเขาถูกชักนำให้เชื่อว่าอาการซึมเศร้ามีสาเหตุทางชีวเคมี แต่งานวิจัยชิ้นใหม่นี้ชี้ว่าความเชื่อนี้ไม่ได้มาจากหลักฐาน" การทบทวนร่มมีวัตถุประสงค์เพื่อรวบรวมการศึกษาที่เกี่ยวข้องทั้งหมดที่ได้รับการตีพิมพ์ในสาขาการวิจัยที่สำคัญที่สุดเกี่ยวกับเซโรโทนินและภาวะซึมเศร้า การศึกษาที่รวมอยู่ในการทบทวนนี้มีผู้เข้าร่วมหลายหมื่นคน การวิจัยที่เปรียบเทียบระดับของเซโรโทนินกับผลิตภัณฑ์ที่สลายตัวในเลือดหรือของเหลวในสมองไม่พบความแตกต่างระหว่างผู้ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคซึมเศร้าและผู้เข้าร่วมการควบคุมสุขภาพ (เปรียบเทียบ) การวิจัยเกี่ยวกับ serotonin receptors และ serotonin transporter ซึ่งเป็นโปรตีนเป้าหมายโดยยาต้านอาการซึมเศร้าส่วนใหญ่ พบว่าหลักฐานที่อ่อนแอและไม่สอดคล้องกันบ่งชี้ถึงระดับที่สูงขึ้นของกิจกรรม serotonin ในผู้ที่มีภาวะซึมเศร้า อย่างไรก็ตาม นักวิจัยกล่าวว่า การค้นพบนี้น่าจะอธิบายได้จากการใช้ยาต้านอาการซึมเศร้าในกลุ่มผู้ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคซึมเศร้า เนื่องจากผลดังกล่าวไม่สามารถตัดออกได้อย่างน่าเชื่อถือ ผู้เขียนยังได้ดูการศึกษาที่ซึ่งระดับเซโรโทนินลดลงเทียมในคนหลายร้อยคนโดยการกีดกันอาหารที่มีกรดอะมิโนที่จำเป็นต่อการสร้างเซโรโทนิน การศึกษาเหล่านี้ได้รับการอ้างว่าแสดงให้เห็นว่าการขาดเซโรโทนินนั้นเชื่อมโยงกับภาวะซึมเศร้า การวิเคราะห์อภิมานในปี 2550 และตัวอย่างการศึกษาล่าสุดพบว่าการลดเซโรโทนินด้วยวิธีนี้ไม่ได้ทำให้เกิดภาวะซึมเศร้าในอาสาสมัครสุขภาพดีหลายร้อยคน มีหลักฐานที่อ่อนแอมากในกลุ่มย่อยเล็กๆ ของผู้ที่มีประวัติครอบครัวเป็นโรคซึมเศร้า แต่มีผู้เข้าร่วมเพียง 75 คน และหลักฐานล่าสุดยังไม่สามารถสรุปได้ การศึกษาขนาดใหญ่มากที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วยหลายหมื่นคนดูที่การเปลี่ยนแปลงของยีน รวมถึงยีนสำหรับตัวขนส่งเซโรโทนิน พวกเขาไม่พบความแตกต่างในยีนเหล่านี้ระหว่างผู้ที่มีภาวะซึมเศร้าและผู้ที่ควบคุมสุขภาพได้ การศึกษาเหล่านี้ยังพิจารณาถึงผลกระทบของเหตุการณ์ตึงเครียดในชีวิต และพบว่าสิ่งเหล่านี้มีผลอย่างมากต่อความเสี่ยงของผู้คนที่จะเป็นโรคซึมเศร้า ยิ่งมีเหตุการณ์ในชีวิตที่ตึงเครียดมากเท่าไหร่ คนๆ นั้นก็จะมีโอกาสเป็นโรคซึมเศร้ามากขึ้นเท่านั้น การศึกษาในช่วงต้นที่มีชื่อเสียงพบความสัมพันธ์ระหว่างเหตุการณ์เครียด ประเภทของยีนขนส่งเซโรโทนินที่คนเรามี และโอกาสที่จะเกิดภาวะซึมเศร้า แต่การศึกษาที่กว้างขวางและครอบคลุมมากขึ้นแนะนำว่านี่เป็นการค้นพบที่ผิดพลาด การค้นพบนี้ร่วมกันทำให้ผู้เขียนสรุปได้ว่า ฆ่าตัวตาย "ไม่มีการสนับสนุนสมมติฐานที่ว่าภาวะซึมเศร้าเกิดจากกิจกรรมหรือความเข้มข้นของเซโรโทนินที่ลดลง" นักวิจัยกล่าวว่าการค้นพบของพวกเขามีความสำคัญเนื่องจากการศึกษาแสดงให้เห็นว่าประชาชนมากถึง 85-90% เชื่อว่าภาวะซึมเศร้าเกิดจากเซโรโทนินต่ำหรือความไม่สมดุลของสารเคมี นักวิทยาศาสตร์และองค์กรวิชาชีพจำนวนมากขึ้นเรื่อยๆ กำลังตระหนักว่ากรอบความไม่สมดุลของสารเคมีเป็นการทำให้เข้าใจง่ายเกินไป นอกจากนี้ยังมีหลักฐานที่เชื่อว่าอารมณ์ต่ำเกิดจากความไม่สมดุลของสารเคมีทำให้ผู้คนมองโลกในแง่ร้ายเกี่ยวกับโอกาสในการฟื้นตัว และความเป็นไปได้ในการจัดการอารมณ์โดยไม่ต้องรับความช่วยเหลือทางการแพทย์ นี่เป็นสิ่งสำคัญเพราะคนส่วนใหญ่จะพบเกณฑ์สำหรับความวิตกกังวลหรือภาวะซึมเศร้าในช่วงชีวิตของพวกเขา ผู้เขียนยังพบหลักฐานจากการวิเคราะห์อภิมานขนาดใหญ่ว่าผู้ที่ใช้ยาต้านอาการซึมเศร้ามีระดับเซโรโทนินในเลือดต่ำกว่าปกติ พวกเขาสรุปได้ว่าหลักฐานบางอย่างสอดคล้องกับความเป็นไปได้ที่การใช้ยาต้านอาการซึมเศร้าในระยะยาวจะลดความเข้มข้นของเซโรโทนิน นักวิจัยกล่าวว่าสิ่งนี้อาจบอกเป็นนัยว่าการเพิ่มขึ้นของเซโรโทนินที่ยาแก้ซึมเศร้าบางตัวผลิตขึ้นในระยะสั้นอาจนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงชดเชยในสมองซึ่งสร้างผลตรงกันข้ามในระยะยาว แม้ว่าการศึกษาจะไม่ได้ทบทวนประสิทธิภาพของยาต้านอาการซึมเศร้า แต่ผู้เขียนสนับสนุนให้มีการวิจัยเพิ่มเติมและคำแนะนำเกี่ยวกับการรักษาที่อาจมุ่งเน้นไปที่การจัดการเหตุการณ์ที่ตึงเครียดหรือกระทบกระเทือนจิตใจในชีวิตของผู้คนแทน เช่น การบำบัดด้วยจิตบำบัด ควบคู่ไปกับการปฏิบัติอื่นๆ เช่น การออกกำลังกายหรือการฝึกสติ หรือการจัดการกับปัญหา ปัจจัยพื้นฐาน เช่น ความยากจน ความเครียด และความเหงา ศาสตราจารย์ Moncrieff กล่าวว่า "มุมมองของเราคือไม่ควรบอกผู้ป่วยว่าภาวะซึมเศร้ามีสาเหตุมาจากระดับเซโรโทนินต่ำหรือจากความไม่สมดุลของสารเคมี และพวกเขาไม่ควรถูกชักนำให้เชื่อว่ายาต้านอาการซึมเศร้าทำงานโดยกำหนดเป้าหมายความผิดปกติที่ไม่ได้รับการพิสูจน์เหล่านี้ เราไม่เข้าใจว่ายาแก้ซึมเศร้าคืออะไร กำลังส่งผลกับสมองอย่างแน่นอน และการให้ข้อมูลที่ผิดๆ แบบนี้กับผู้คนทำให้พวกเขาไม่สามารถตัดสินใจได้อย่างรอบรู้ว่าจะใช้ยาต้านอาการซึมเศร้าหรือไม่" ดร. มาร์ก โฮโรวิตซ์ ผู้เขียนร่วม จิตแพทย์ฝึกหัดและนักวิจัยทางคลินิกสาขาจิตเวชศาสตร์ที่ UCL และ NELFT กล่าวว่า "ฉันได้รับการสอนว่าภาวะซึมเศร้าเกิดจากเซโรโทนินต่ำในการฝึกอบรมจิตเวชศาสตร์ของฉัน และเคยสอนเรื่องนี้กับนักเรียนในการบรรยายของฉันเองด้วยซ้ำ การได้มีส่วนร่วมในงานวิจัยนี้ทำให้ได้เปิดหูเปิดตาและรู้สึกเหมือนทุกอย่างที่ฉันคิดว่าฉันรู้กลับพลิกกลับด้าน "แง่มุมหนึ่งที่น่าสนใจในการศึกษาที่เราตรวจสอบคือผลกระทบที่รุนแรงต่อเหตุการณ์ในชีวิตที่เลวร้ายในภาวะซึมเศร้า บ่งชี้ว่าอารมณ์ต่ำเป็นการตอบสนองต่อชีวิตของผู้คน และไม่สามารถสรุปเป็นสมการทางเคมีง่ายๆ ได้" ศาสตราจารย์ Moncrieff กล่าวเพิ่มเติมว่า "ผู้คนหลายพันคนต้องทนทุกข์ทรมานจากผลข้างเคียงของยารักษาโรคซึมเศร้า รวมถึงอาการถอนยาอย่างรุนแรงที่อาจเกิดขึ้นได้เมื่อผู้คนพยายามหยุดยาเหล่านี้ แต่อัตราการสั่งยายังคงเพิ่มสูงขึ้น เราเชื่อว่าสถานการณ์นี้ส่วนหนึ่งได้รับแรงผลักดันจากความเชื่อผิดๆ ที่ว่า ภาวะซึมเศร้าเกิดจากสารเคมีไม่สมดุล ถึงเวลาแล้วที่จะแจ้งให้สาธารณชนทราบว่าความเชื่อนี้ไม่มีพื้นฐานทางวิทยาศาสตร์" นักวิจัยเตือนว่าใครก็ตามที่คิดจะเลิกใช้ยาต้านอาการซึมเศร้าควรขอคำแนะนำจากผู้เชี่ยวชาญด้านสุขภาพ เนื่องจากมีความเสี่ยงที่จะเกิดผลเสียภายหลังการถอนยา ศาสตราจารย์ Moncrieff และ Dr. Horowitz กำลังทำการวิจัยอย่างต่อเนื่องเพื่อหาวิธีที่ดีที่สุดในการค่อยๆ หยุดใช้ยาต้านอาการซึมเศร้า